Nad Kołem pierwsze niemieckie bombowce, które zbombardowały stację kolejową pojawiły się 2 września 1939 r. Zginęło wówczas ponad 200 osób, głównie cywilów ewakuowanych pociągiem z Krotoszyna, Leszna i Jarocina w głąb kraju. 5 września miał miejsce drugi nalot lotnictwa niemieckiego. W walce w powietrzu hitlerowcy stracili dwa samoloty. 8 września I Dywizjon Armii Poznań przechodząc przez Koło zdetonował dwa nowe mosty na Warcie, udając się dalej w stronę rzeki Bzury.
18 września miasto zajął Wehrmacht. Dzień później zaczęła urzędować w Kole administracja niemiecka. 20 września hitlerowcy podpalili żydowską synagogę, znajdującą się na Nowym Rynku. Właściciel Fabryki Fajansów Czesław Freudenreich został wraz z córką aresztowany i rozstrzelany w Koninie. 26 października miasto i powiat kolski włączono w skład tzw. ziem wschodnich, wcielonych do Rzeszy.
Po przejęciu władzy przez Niemców, rozpoczęto gruntowną przebudowę miasta. Wybudowano kilkadziesiąt bloków mieszkalnych dla hitlerowskich żołnierzy przy ul. Garncarskiej. W Kole planowano utworzyć wielki ośrodek przemysłowy i górniczy. Odtąd Koło nazywało się Wathbrücken, a powiat – Kreis Wathbrücken. W październiku rozpoczęły się pierwsze wysiedlenia Polaków z Koła na Lubelszczyznę i do Małopolski. W kwietniu 1940 r. kolskim bernardynom zabroniono opuszczać klasztor i zezwolono odprawiać tylko jedną mszę świętą w niedzielę.
Jesienią 1941 r. miał miejsce pierwszy wywóz kolskich Żydów do obozu zagłady Kulmhof w pobliskim Chełmnie nad Nerem. W kościele farnym Niemcy urządzili magazyn odzieży żydowskiej. Pod koniec wojny miasto liczyło 13 000 mieszkańców, z czego 8000 to Polacy, a 5000 to Niemcy. W nocy z 19 na 20 stycznia 1945 r. miały miejsce zbrojne walki między Armią Czerwoną a niemieckim Wehrmachtem o Koło. Miasta nie udało się zdobyć z marszu. Najcięższe boje stoczyli żołnierze ppłk. Tierechina w rejonie cegielni na Nagórnej, gdzie zginęli Władimir Lewakow i Mykoła Nosula, którzy własnym ciałem zakryli niemieckie karabiny maszynowe, umożliwiając Armii Czerwonej zdobycie miasta. Po wojnie włączono ich w poczet Bohaterów ZSRR. Pierwsi żołnierze wkroczyli do miasta o godzinie 16:30. W bojach o Koło zginęło łącznie 132 radzieckich żołnierzy.